- Operacja może zmienić otoczenie glejaka tak, że immunoterapia działa słabiej. Co odkryli naukowcy?
- CAR-T podane przed operacją wydłużyły medianę przeżycia myszy z 23 do 30 dni. Dlaczego kolejność leczenia miała znaczenie?
- Badacze sprawdzili mechanizm także w ludzkiej tkance. Kiedy ruszą pierwsze badania kliniczne u pacjentów?
- Więcej artykułów o podobnej tematyce znajdziesz w zakładce "Zdrowie"
Glejak wielopostaciowy, czyli glioblastoma, należy do najbardziej agresywnych nowotworów mózgu - pięć lat od rozpoznania przeżywa zaledwie około 5 proc. pacjentów.
Jak mówił w październiku ub.r. w rozmowie z TVN24+ neurochirurg prof. Marek Harat, choć w ciągu ostatnich 40 lat rokowanie poprawiło się w przypadku wielu nowotworów, w glejakach postęp nadal liczony jest nie w latach, lecz w miesiącach. Jednym z największych problemów jest brak wyraźnej granicy guza - komórki nowotworowe mogą znajdować się znacznie dalej niż zmiana widoczna w rezonansie magnetycznym, dlatego operacyjnie usuwa się jedynie część choroby.
Przełom w leczeniu glejaka wielopostaciowego? Nowe badanie szwajcarskich naukowców
Zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG) przyjrzał się temu, co dzieje się z otoczeniem guza tuż po jego chirurgicznym usunięciu. Okazało się, że organizm uruchamia naturalne mechanizmy gojenia rany, ale w tym przypadku mogą one działać na korzyść pozostałych komórek nowotworowych.
Badacze postanowili więc zmienić moment podania terapii CAR-T, czyli specjalnie zmodyfikowanych komórek odpornościowych, które mają rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Skupili się na nowo rozpoznanym glejaku, przed pierwszą operacją i zamiast stosować CAR-T po zabiegu, jak robiono dotąd w badaniach klinicznych, podali je wcześniej. W dwóch modelach mysich taka kolejność pozwoliła znacznie lepiej kontrolować chorobę.
Wyniki badania opublikowano w lipcu w "Nature Communications".
Jak operacja wpływa na mikrośrodowisko guza mózgu?
Podstawą leczenia nowo rozpoznanego glejaka jest możliwie szerokie, ale bezpieczne chirurgiczne usunięcie guza. Po operacji chorzy otrzymują zazwyczaj radioterapię połączoną z chemioterapią temozolomidem, a następnie kolejne cykle chemioterapii. Problem w tym, że komórki glejaka naciekają otaczającą tkankę mózgową i nie da się ich wszystkich wyciąć.
Szwajcarscy naukowcy szczególną uwagę zwrócili na komórki układu odpornościowego obecne wokół nowotworu. - Sam zabieg chirurgiczny nie jest obojętny ani dla układu odpornościowego, ani dla mikrośrodowiska guza - wyjaśnia w informacji prasowej Denis Migliorini, profesor nadzwyczajny Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE), związany z Departamentem Medycyny i Centrum Badań Translacyjnych w Onko-Hematologii (CRTOH), oraz kierownik jednostki neuroonkologii w Szpitalach Uniwersyteckich w Genewie (HUG).
Po usunięciu guza organizm rozpoczyna naprawę uszkodzonej tkanki - w przypadku glejaka proces ten zmienia jednak także mikrośrodowisko pozostałych komórek nowotworowych, czyli ich bezpośrednie otoczenie, w tym zachowanie komórek odpornościowych - wskazują naukowcy.
Jednym z elementów tej reakcji okazało się białko TREM2. Jak tłumaczy Martin Pédard, starszy asystent naukowo-dydaktyczny na Wydziale Lekarskim UNIGE, pracujący w zespole prof. Miglioriniego, było ono silnie obecne w guzie już przed zabiegiem, ale po operacji jego poziom jeszcze wzrastał. - Towarzyszyła temu nasilona odpowiedź makrofagów, które neutralizowały komórki odpornościowe zwalczające nowotwór - mówi. Oznacza to, że w efekcie rana pooperacyjna zaczynała się goić, ale jednocześnie wokół pozostałości guza powstawały warunki mniej sprzyjające skutecznej immunoterapii.
Terapia CAR-T przed operacją glejaka - co wykazały testy?
Naukowcy sprawdzili więc, czy można wykorzystać moment, zanim ten proces zdąży się rozpędzić.
CAR-T to jedna z najbardziej zaawansowanych form immunoterapii komórkowej. Limfocyty T są modyfikowane w laboratorium tak, aby na ich powierzchni pojawił się specjalny receptor CAR. Działa on jak system rozpoznawania: pozwala komórce odpornościowej znaleźć określoną cechę komórki nowotworowej i ją zaatakować.
Terapia CAR-T przyniosła duże sukcesy w leczeniu niektórych nowotworów krwi, ale w guzach litych, takich jak glejak, działa trudniej. Jedną z przeszkód jest właśnie środowisko otaczające nowotwór, które potrafi skutecznie "wyciszać" docierające do niego komórki odpornościowe.
W badaniu wykorzystano komórki CAR-T skierowane przeciwko GD2 - cząsteczce występującej na powierzchni komórek nowotworowych. Kiedy podawano je myszom przed operacją, dłużej zachowywały zdolność do działania przeciw guzowi i zapewniały wyraźnie lepszą kontrolę choroby niż wtedy, gdy trafiały do organizmu po zabiegu.
W modelu opartym na mysiej linii komórek SB28 mediana przeżycia wyniosła 30 dni po CAR-T podanych przed operacją, wobec 23 dni po terapii zastosowanej po zabiegu. Tyle samo wynosiła u zwierząt, które w ogóle nie otrzymały CAR-T.
W tym modelu korzyść pojawiła się więc dopiero wtedy, gdy immunoterapię zastosowano przed resekcją guza. Co bardzo ważne - to wyniki badań na myszach i nie można ich przeliczać na przewidywane wydłużenie życia pacjentów.
Analizy pokazały, że pooperacyjne środowisko wpływało również na same limfocyty T. Z czasem pojawiały się w nich cechy przypominające tzw. wyczerpanie komórkowe - stan, w którym komórka odpornościowa nadal istnieje, ale coraz gorzej wykonuje swoje zadanie. Podanie CAR-T przed operacją pozwalało w większym stopniu zachować ich aktywność.
Nowoczesne metody leczenia glejaka: podwójny atak na komórki nowotworowe
Skoro po operacji problemem stawały się nie tylko pozostałe komórki nowotworowe, lecz także makrofagi tłumiące odpowiedź odpornościową, badacze poszli o krok dalej i postanowili zaatakować oba elementy. Opracowali drugi rodzaj CAR-T, tym razem skierowany przeciw TREM2. Te komórki umieszczano bezpośrednio w miejscu po usuniętym guzie podczas operacji. Miały neutralizować makrofagi, które tworzyły wokół nowotworu środowisko niekorzystne dla odpowiedzi immunologicznej.
Najlepsze efekty uzyskano przy połączeniu dwóch działań: komórki CAR-T skierowane przeciw GD2 podawano przed operacją, aby mogły zaatakować guz, zanim powstanie silnie immunosupresyjne środowisko, a CAR-T wymierzone w TREM2 trafiały do jamy pooperacyjnej, aby ograniczyć działanie komórek hamujących odporność.
Takie połączenie dodatkowo poprawiało przeżycie zwierząt i pozwalało komórkom CAR-T dłużej zachować aktywność przeciwnowotworową. - CAR-T zmieniają środowisko guza na bardziej sprzyjające odpowiedzi immunologicznej, z większą liczbą cząsteczek wspierających stan zapalny i śmierć komórek nowotworowych - wyjaśnia prof. Migliorini.
Badania kliniczne CAR-T u pacjentów z glejakiem – kiedy ruszą?
Badacze sprawdzili też, czy mechanizm obserwowany po operacji u zwierząt da się odtworzyć w ludzkiej tkance nowotworowej. Wykorzystując próbki glejaków pobierane podczas zabiegów, hodowali je poza organizmem i analizowali, jak po resekcji zmienia się ich mikrośrodowisko. Udało się w ten sposób odtworzyć zmiany podobne do tych obserwowanych wcześniej w modelach zwierzęcych, w tym wzrost związany z TREM2.
To jednak nadal nie jest dowód, że podanie CAR-T przed operacją będzie skuteczne u pacjentów. Odpowiedź na to pytanie mogą dać dopiero badania kliniczne.
Zespół z Genewy planuje w 2027 roku rozpocząć pierwsze badanie fazy pierwszej u osób z nowo rozpoznanym glejakiem. - To badanie ma przede wszystkim wykazać bezpieczeństwo komórek CAR-T po operacji i radiochemioterapii - wyjaśnia prof. Denis Migliorini. Jak dodaje, jeśli wyniki będą odpowiednie, protokół może zostać rozszerzony o podawanie CAR-T przed operacją.