Ciąża nie chroni przed depresją, zaburzeniami lękowymi, nadciśnieniem czy chorobami serca. Rezygnacja z potrzebnej terapii także może być niebezpieczna. Dlatego nowa publikacja nie jest listą leków zakazanych, ale sygnałem dla lekarzy, by uważniej oceniali ich wpływ na rozwój płodu, rozważali dostępne alternatywy i unikali niepotrzebnego łączenia kilku preparatów działających na ten sam szlak metaboliczny.
Leki w ciąży a rozwój mózgu płodu
Artykuł przeglądowy ukazał się 15 lipca w czasopiśmie "Journal of Clinical Investigation". Przygotowali go Eric Peeples, Zeljka Korade i Karoly Mirnics z University of Nebraska Medical Center (UNMC) oraz Child Health Research Institute. Autorzy zestawili wyniki ponad 125 recenzowanych publikacji, w tym badań genetycznych, laboratoryjnych, eksperymentów na zwierzętach i analiz dokumentacji medycznej.
Badaczy interesowały leki hamujące biosyntezę steroli (SBIM). Do grupy tej należą statyny, których zadaniem jest ograniczanie produkcji cholesterolu, ale również niektóre leki psychiatryczne i kardiologiczne, w przypadku których jest to efekt uboczny działania.
Wśród analizowanych preparatów znalazły się między innymi wybrane leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i przeciwlękowe, beta-blokery stosowane w chorobach układu krążenia oraz statyny obniżające stężenie cholesterolu. Badacze zwracają uwagę, że choć leki te mają różne wskazania i oddziałują na różne narządy, mogą wpływać na poszczególne etapy tego samego procesu zachodzącego w komórkach.
Jak leki mogą zaburzać produkcję cholesterolu?
Cholesterol kojarzy się przede wszystkim z miażdżycą i chorobami serca, ale jest również podstawowym składnikiem błon komórkowych. W rozwijającym się mózgu uczestniczy między innymi w podziałach komórek, tworzeniu wypustek nerwowych i połączeń między neuronami oraz powstawaniu osłonek mielinowych.
Mózg produkuje niemal cały potrzebny mu cholesterol samodzielnie. U płodu proces ten rozpoczyna się około 19.-20. tygodnia ciąży, a jego intensywność jest szczególnie duża w pierwszych latach życia. Zakłócenie syntezy steroli może więc mieć większe znaczenie na etapie rozwoju niż u osoby dorosłej.
Według autorów problem może polegać nie tylko na zmniejszeniu ilości dostępnego cholesterolu. Hamowanie niektórych enzymów powoduje również gromadzenie się jego prekursorów, zwłaszcza 7-dehydrocholesterolu, czyli 7-DHC. Jest to bardzo podatna na utlenianie cząsteczka, z której powstają toksyczne oksysterole. W badaniach laboratoryjnych uszkadzały one komórki, zakłócały różnicowanie neuronów i wpływały na ich wzrost.
Znaczenie tego mechanizmu pokazuje zespół Smitha-Lemliego-Opitza - rzadka choroba genetyczna, w której mutacje genu DHCR7 zaburzają ostatni etap produkcji cholesterolu. Niedobór cholesterolu i nagromadzenie związków, z których organizm go wytwarza, mogą prowadzić między innymi do wad rozwojowych oraz zaburzeń rozwoju mózgu.
Badanie objęło ponad sześć milionów dzieci i ich matek
Jednym z najważniejszych badań uwzględnionych w przeglądzie była opublikowana w kwietniu analiza danych 6 135 213 dzieci oraz powiązanej z nimi dokumentacji medycznej matek. Dane pochodziły ze wszystkich stanów USA i obejmowały dzieci urodzone w latach 2014-2023, obserwowane co najmniej do 18. miesiąca życia.
Naukowcy sprawdzali, czy w czasie ciąży kobietom przepisano przynajmniej jeden z 15 leków wpływających na biosyntezę steroli. Były to: arypiprazol, atorwastatyna, bupropion, buspiron, kariprazyna, fluoksetyna, haloperydol, metoprolol, nebiwolol, prawastatyna, propranolol, rosuwastatyna, sertralina, simwastatyna i trazodon.
Po uwzględnieniu między innymi wieku matki, cukrzycy, stanu przedrzucawkowego, palenia papierosów, spożywania alkoholu oraz czynników społecznych przepisanie co najmniej jednego z tych leków wiązało się z ryzykiem rozpoznania u dziecka zaburzeń ze spektrum autyzmu wyższym o 47 procent. W danych przedstawionych przez uczelnię diagnozę odnotowano u pięciu procent dzieci kobiet, którym przepisano taki preparat, oraz u 3,7 procent dzieci z grupy bez tej ekspozycji.
Zależność była silniejsza, gdy kobiecie przepisano kilka leków wpływających na ten sam szlak. Przy co najmniej czterech preparatach względne ryzyko diagnozy było 2,33 razy wyższe niż w grupie, w której nie przepisano żadnego z nich. Autorzy podejrzewają, że działanie poszczególnych leków może się sumować, ale mechanizm ten wymaga dalszych badań.
W ciągu analizowanej dekady wyraźnie wzrosła również częstość przepisywania tych preparatów kobietom w ciąży: z 4,6 procent ciąż w 2014 roku do 16,8 procent w 2023 roku. Dziewięć z 15 badanych leków należało w USA do 25 najczęściej przepisywanych, a łącznie wypisywano na nie ponad 400 milionów recept rocznie.
Badanie nie dowodzi, że leki powodują autyzm
Autorzy podkreślają, że analiza dokumentacji medycznej nie pozwala udowodnić związku przyczynowo-skutkowego. Informacja o wystawionej recepcie, zleceniu lub wydaniu preparatu nie potwierdza, że kobieta rzeczywiście go przyjmowała ani w jakiej dawce i przez jak długi czas.
W ocenie naukowców trudno również całkowicie oddzielić działanie leku od przyczyny, z powodu której został przepisany. Statyny otrzymują zwykle osoby z zaburzeniami lipidowymi, a leki psychiatryczne pacjentki z depresją, psychozą lub zaburzeniami lękowymi. Same choroby, związane z nimi czynniki genetyczne, styl życia oraz inne przyjmowane preparaty także mogą wpływać na rozwój dziecka - zauważają.
Po uwzględnieniu diagnoz psychiatrycznych obserwowany związek osłabł w przypadku części leków, choć nie zniknął całkowicie. Naukowcy nie dysponowali też pełnymi informacjami o dawkach, czasie leczenia, momencie ekspozycji ani wszystkich chorobach współistniejących. Rozpoznania spektrum autyzmu pochodziły z dokumentacji medycznej i nie były niezależnie weryfikowane.
Część dzieci była ponadto zbyt mała, aby można było rozpoznać u nich zaburzenia ze spektrum autyzmu. Do badania kwalifikowano dzieci obserwowane przez minimum 18 miesięcy, podczas gdy w USA diagnozę stawia się przeciętnie około czwartego roku życia.
Nowa publikacja nie zmienia również wiedzy o dużym znaczeniu czynników genetycznych w rozwoju spektrum autyzmu. Jej autorzy opisują możliwy dodatkowy czynnik ryzyka, a nie jedną przyczynę zaburzenia. Większość kobiet, którym przepisano analizowane leki, urodziła dzieci bez diagnozy spektrum autyzmu.
Leków w ciąży nie wolno odstawiać samodzielnie
Autorzy stanowczo przestrzegają przed samodzielnym przerywaniem leczenia. Część analizowanych preparatów stosuje się w ciężkich, a niekiedy zagrażających życiu chorobach. Nagłe odstawienie leku przeciwdepresyjnego, przeciwpsychotycznego czy kardiologicznego również może stanowić zagrożenie dla kobiety i ciąży.
- Nie sugerujemy, aby ktokolwiek przerywał przyjmowanie ważnych lub ratujących życie leków w czasie ciąży. Decyzje dotyczące leczenia zawsze powinny być podejmowane po rozmowie pacjentki z lekarzem - zaznaczają naukowcy w informacji przygotowanej przez UNMC.