Rak trzustki przez długi czas może nie dawać wyraźnych objawów. Kiedy zostaje wykryty, choroba często jest już zaawansowana, a możliwości leczenia są ograniczone. Dlatego naukowcy próbują nie tylko niszczyć istniejący guz, lecz także przerwać proces prowadzący do jego powstania.
Szczepionka ma wyprzedzić raka trzustki
Nowa szczepionka nie jest przeznaczona dla osób z zaawansowanym rakiem trzustki - ma działać znacznie wcześniej, zanim nowotwór zdąży się rozwinąć. Dlatego badacze testują ją u ludzi szczególnie narażonych na chorobę, między innymi z powodu dziedzicznej predyspozycji. Takie osoby pozostają pod regularną kontrolą, a w badaniach obrazowych lekarze mogą wykryć u nich niewielkie torbiele lub inne nieprawidłowości w trzustce. Co istotne, nie każda taka zmiana przekształci się w raka. Niektóre wymagają jednak uważnej i wieloletniej obserwacji.
- Jeśli ryzyko transformacji w raka jest wystarczająco duże lub wykryto wczesny nowotwór, standardem jest resekcja chirurgiczna - wyjaśnia dr Neeha Zaidi, współautorka badania z Johns Hopkins University. Jak dodaje, ryzyko nawrotu po operacji może sięgać jednak 80 procent. Problemem jest również to, że wiele zmian poprzedzających raka trzustki ma mikroskopijne rozmiary, dlatego nie można ich dostrzec w badaniach obrazowych.
Około 10 procent przypadków gruczolakoraka przewodowego trzustki, czyli najczęstszej postaci tego nowotworu, wiąże się z dziedziczną predyspozycją.
Mutacje KRAS celem szczepionki
Głównym celem eksperymentalnego preparatu jest zmutowany gen KRAS. Jego nieprawidłowe wersje występują w ponad 90 procentach przypadków gruczolakoraka przewodowego trzustki, a także w większości zmian przedrakowych. Mutacje KRAS pojawiają się więc na długo przed powstaniem zaawansowanego guza. To właśnie dlatego stały się ważnym celem zarówno w leczeniu już istniejącego nowotworu, jak i w próbach zapobiegania jego rozwojowi.
Szczepionkę mKRAS-VAX opracowali naukowcy związani z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. Preparat zawiera fragmenty białek odpowiadające sześciu najczęstszym mutacjom KRAS. Jego zadaniem jest nauczenie układu odpornościowego rozpoznawania komórek, w których występują takie zmiany. Szczepionka ma pobudzić limfocyty T, czyli komórki odpornościowe, zdolne do wykrywania nieprawidłowych komórek i udziału w ich niszczeniu.
Pierwsze badanie kliniczne u ludzi
Do badania klinicznego pierwszej fazy zakwalifikowano 20 osób z dziedziczną predyspozycją do raka trzustki. U każdej z nich w badaniach obrazowych wykryto również nieprawidłowość w obrębie narządu, najczęściej niewielką torbiel. Uczestnicy otrzymali cztery podskórne dawki szczepionki. Pierwsze trzy podano w pierwszym, trzecim i piątym tygodniu, a dawkę przypominającą w trzynastym tygodniu.
W kolejnych miesiącach badanym regularnie pobierano krew. Naukowcy sprawdzali, czy ich układ odpornościowy zareagował na preparat oraz jak długo ta reakcja się utrzymywała. - Celem tego badania było sprawdzenie bezpieczeństwa szczepionki i wywołanie trwałej odpowiedzi immunologicznej - poinformowała w komunikacie prasowym prof. Elizabeth Jaffee, współautorka badania z Johns Hopkins University.
Wyniki opublikowano 16 lipca w recenzowanym czasopiśmie "Cancer Discovery", wydawanym przez American Association for Cancer Research.
Odpowiedź u 90 proc. badanych
U 18 z 20 uczestników, czyli u 90 procent badanych, szczepionka wywołała odpowiedź limfocytów T skierowaną przeciwko zmutowanemu KRAS. Organizm wytworzył zarówno komórki uczestniczące w bezpośredniej reakcji odpornościowej, jak i komórki pamięci. Dzięki nim układ odpornościowy może ponownie rozpoznać ten sam cel nawet po dłuższym czasie.
Co ważne, u części uczestników limfocyty reagujące na zmutowany KRAS były obecne we krwi jeszcze dwa lata po szczepieniu. Zdaniem autorów to istotny wynik. Proces prowadzący do powstania raka trzustki może trwać wiele lat, dlatego ewentualna szczepionka profilaktyczna powinna wywoływać odpowiedź, która nie zanika po kilku tygodniach czy miesiącach.
Na tym etapie badań równie ważne było bezpieczeństwo preparatu. Wszystkie odnotowane działania niepożądane miały pierwszy lub drugi stopień, były więc łagodne albo umiarkowane. Nie stwierdzono żadnych ciężkich powikłań związanych ze szczepieniem. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ preparat miałby być podawany osobom, które jeszcze nie chorują na raka. W takiej sytuacji jego profil bezpieczeństwa musi być szczególnie korzystny - podkreślają badacze.
Naukowcy zastrzegają jednocześnie, że nie wiadomo, u którego z uczestników bez interwencji nowotwór rzeczywiście rozwinąłby się w przyszłości. To jedna z głównych trudności w badaniach nad profilaktyką raka.
Nikt nie zachorował. To nie dowód skuteczności
Mediana obserwacji wyniosła 16,5 miesiąca. W tym czasie u żadnego z 20 uczestników nie rozwinął się rak trzustki. Badacze analizowali również zmiany widoczne w badaniach obrazowych. Zmniejszenie lub zanik torbieli odnotowano u 37,5 procent zaszczepionych, podczas gdy w podobnej grupie osób, które nie otrzymały preparatu, odsetek ten wyniósł 6,8 procent.
- Zaobserwowaliśmy oznaki stabilizacji lub regresji torbieli trzustki, którym towarzyszyło pojawienie się i utrzymywanie odpowiedzi limfocytów T skierowanej przeciwko KRAS. Potrzebne są jednak większe badania, aby wykazać, że efekt ten rzeczywiście był wynikiem szczepienia - powiedział prof. Michael G. Goggins w komunikacie American Association for Cancer Research.
Do tych wyników należy jednak podchodzić ostrożnie. Ocena zmian w torbielach była jedynie dodatkowym elementem badania, a liczba uczestników pozostawała bardzo mała. Same torbiele mogą ponadto zmniejszać się lub powiększać, niezależnie od zastosowanego preparatu.
Także fakt, że w czasie obserwacji nikt nie zachorował, nie dowodzi jeszcze, że szczepionka chroni przed rakiem trzustki. Badanie trwało krótko w porównaniu z wieloletnim procesem rozwoju nowotworu i nie zostało zaprojektowane tak, aby ocenić kliniczną skuteczność preparatu.
Czy limfocyty docierają do trzustki?
Do tej pory naukowcy analizowali przede wszystkim komórki odpornościowe krążące we krwi. Wciąż jednak nie wiadomo, czy limfocyty pobudzone przez szczepionkę docierają do trzustki i potrafią rozpoznać znajdujące się tam komórki ze zmutowanym KRAS.
Odpowiedzi ma dostarczyć kolejne badanie, do którego trwa już nabór. Obejmie ono osoby ze zmianami przedrakowymi w trzustce, a analiza pobranych tkanek ma pokazać, czy limfocyty aktywowane przez szczepienie przenikają do takich zmian i działają bezpośrednio w miejscu, w którym może rozpocząć się proces nowotworowy.
Dopiero większe badania i wieloletnia obserwacja pozwolą odpowiedzieć na najważniejsze pytanie: czy reakcja odpornościowa widoczna we krwi rzeczywiście przekłada się na mniejsze ryzyko zachorowania. Na razie wyniki pokazują, że szczepionkę można bezpiecznie podawać osobom z wysokim ryzykiem dziedzicznym.
KRAS także celem leczenia raka trzustki
Mutacje KRAS są celem nie tylko szczepionki, która ma działać przed rozwojem raka. Naukowcy próbują również blokować napędzany przez nie mechanizm u pacjentów z zaawansowanym nowotworem.
Jak informowaliśmy w czerwcu w tvn24.pl, w dużym badaniu klinicznym, obejmującym 500 pacjentów testowano daraksonrasib, eksperymentalny lek doustny. Preparat blokuje sygnały, które pobudzają komórki nowotworowe do wzrostu i namnażania. Mechanizm ten jest często uruchamiany właśnie przez mutacje KRAS.
Pacjenci przyjmujący daraksonrasib żyli średnio 13,2 miesiąca wobec 6,6 miesiąca w grupie leczonej standardową chemioterapią. Ryzyko zgonu było natomiast niższe o około 60 procent - więcej na ten temat piszemy tutaj.