Odkryli 13 rzadkich mutacji genów, które zwiększają ryzyko choroby Alzheimera

Badanie, wykorzystujące sekwencjonowanie całego genomu (WGS) do odkrycia rzadkich wariantów genomowych związanych z chorobą Alzheimera (w skrócie AD), przeprowadzili naukowcy ze Stanów Zjednoczonych i Izraela.

Poszukując rzadkich wariantów genów choroby, przeprowadzono analizy WGS genów 2247 osób z 605 rodzin obejmujących wielu członków, u których zdiagnozowano AD. Naukowcy przeanalizowali także zbiory danych WGS dotyczące 1669 niespokrewnionych osób. W badaniu zidentyfikowano 13 wcześniej nieznanych rzadkich wariantów genów związanych z AD. Dotyczą one funkcji synaps (które są połączeniami przekazującymi informacje między neuronami), a także neuroplastyczności, czyli zdolności neuronów do reorganizacji sieci neuronowej mózgu.

Jedna z zaangażowanych w badania placówek - Massachusetts General Hospital - w ostatnich czterech dekadach była pionierem w badaniach nad genetycznym pochodzeniem choroby Alzheimera. Prowadził je doktor Rudolpha Tanzi. Tanzi i jego współpracownicy odkryli na przykład geny, które powodują wczesną rodzinnie występującą postać choroby Alzheimera (o początku przed 60. rokiem życia). Chodzi zwłaszcza o białko APP, prekursor białka amyloidu (A4) i geny presenilin (PSEN1 i PSEN2). Mutacje w tych genach prowadzą do akumulacji blaszek amyloidowych w mózgu, co jest charakterystyczną cechą alzheimera.

Kolejnych 30 wariantów genów AD, które odkryto, jest głównie związanych z przewlekłym zapaleniem mózgu (lub zapaleniem układu nerwowego), co również zwiększa ryzyko tej choroby. Jednak to utrata synaps jest zmianą neurologiczną najbardziej skorelowaną z ciężkością demencji. - Zawsze było trochę zaskakujące, że badania przesiewowe całego genomu nie zidentyfikowały genów choroby Alzheimera, które są bezpośrednio związane z synapsami i neuroplastycznością - zauważa Tanzi.

Wcześniej podstawowym narzędziem używanym do identyfikacji genów AD było badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS). W GWAS genomy wielu osób są skanowane w poszukiwaniu wspólnych wariantów genów, które występują częściej u osób z daną chorobą. Jednak standardowy GWAS pomija rzadkie warianty genów (występujące u mniej niż jednego procenta populacji). Natomiast WGS skanuje każdy fragment DNA w genomie.

- Ten artykuł prowadzi nas do następnego etapu odkrywania genów chorób, dając nam możliwość przyjrzenia się całej sekwencji ludzkiego genomu i oceny rzadkich wariantów genomowych, czego wcześniej nie mogliśmy zrobić - mówi główny autor badania, dr Dmitry Prokopenko z MGH's McCance Center for Brain Health.

Odkryte warianty genów mogą zasugerować nowe cele dla opracowywania leków ukierunkowanych na poprawę neuroplastyczności i stabilności synaps.

- Identyfikacja mniej powszechnych mutacji genów, które zwiększają ryzyko choroby Alzheimera jest ważna, ponieważ mogą zawierać krytyczne informacje o biologii choroby - wyjaśnia Tanzi. Dodaje, że "rzadkie warianty genów to ciemna materia ludzkiego genom". Spośród trzech miliardów par nukleotydów, które tworzą pełny zestaw DNA, każda osoba ma od 50 do 60 milionów wariantów genów, z czego 77 proc. jest rzadkich.

- Uważamy, że dzięki tym badaniom stworzyliśmy nowy szablon umożliwiający wykraczanie poza standardowe GWAS i powiązanie choroby z typowymi wariantami genomu - mówi Tanzi, który widzi dla swoich metod potencjał do badania genetyki wielu innych schorzeń. Ponadto planuje użyć trójwymiarowych modeli hodowli komórek i organoidów mózgu, które on i jego koledzy opracowali w ciągu ostatniej dekady, aby zbadać, co dzieje się, gdy rzadkie mutacje zidentyfikowane w tym artykule są wstawione do neuronów. - To może pomóc nam w odkrywaniu nowych leków - mówi Tanzi.

Badanie opublikowano na łamach pisma "Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association". Brały w nim udział też Harvard TH Chan School of Public Health i Beth Israel Deaconess Medical Center.

Autor: ps / Źródło: PAP