A zatem życie komórki uzależnione jest od pozyskiwania właściwej ilości tlenu. W przypadku mózgu, który konsumuje 20 proc. dostarczanego do organizmu tlenu, ta właściwa ilość ma ogromne znaczenie. Dlatego od kondycji płuc w dużej mierze zależy właściwe oddychanie pozostałych narządów, ich poszczególnych elementów.

Wirus SARS-CoV-2 zaliczany jest do "wirusów oddechowych" - czyli infekujących przede wszystkim układ oddechowy. Wiadomo już, że potrafi docierać do innych narządów, w tym do mózgu. Już sam fakt, że może zaburzać pracę układu oddechowego, może być niebezpieczny dla prawidłowego oddychania całego organizmu.

Tomasz-Marcin Wrona: Raczej mało kto zastanawia się na co dzień nad oddychaniem. Czy wymiana gazowa w mózgu przebiega inaczej niż w innych narządach?

Prof. Agnieszka Chacińska: Zacznę od tego, że wdychanie i wydychanie powietrza czujemy cały czas. W trakcie tego procesu dostarczamy tlen do organizmu oraz wydalamy dwutlenek węgla. Natomiast procesy biochemiczne, które leżą u podłoża zmiany tlenu w dwutlenek węgla, są bardzo skomplikowane.

Całe nasze ciało oddycha, każda jego komórka. Z perspektywy biochemicznej oddychanie zachodzi nie tylko w płucach, ale w każdej komórce. A zatem oddycha również mózg.

Mózg jednak posiada barierę krew-mózg, która w szczególny sposób go chroni. W jaki sposób dochodzi do wymiany gazowej na poziomie neuronu?

Tutaj trzeba podkreślić, że cząsteczki tlenu są dla mózgu, zbudowanego z neuronów - a więc wyspecjalizowanych komórek - szczególnie istotne. W przypadku niedoboru tlenu - podobnie jak wszystkie komórki - po prostu umrze. To jest związane z całą serią reakcji uzależnionych od tlenu. Reakcji katabolicznych - czyli procesów rozkładania złożonych cząsteczek, takich jak cukry, białka czy tłuszcze, do prostych związków, uwalniając przy tym energię. Dzieje się to w każdej komórce, a więc i w neuronach.

W tym kontekście różnica między mózgiem a pozostałymi tkankami i komórkami w naszym ciele ma charakter ilościowy. Nasz mózg stanowi około dwa procent masy organizmu, jednak konsumuje 20 procent dostarczanego organizmowi tlenu. Oznacza to, że proces biochemicznego oddychania w neuronach jest znacznie wydajniejszy niż w pozostałych komórkach.

Jak przebiega proces oddychania biochemicznego?

Oddychanie biochemiczne to seria naprawdę bardzo skomplikowanych reakcji. Są one inicjowane w cytozolu - w wodnej części komórki. Później reakcje te przebiegają w przedziale komórkowym, nazywanym mitochondriami, a które można określić jako "elektrownie" komórki.

Dlaczego?

To tutaj zachodzą reakcje oddychania komórkowego, w wyniku których generuje się czy też konwertuje się energia - oddychanie biochemiczne to główne źródło energii komórki. Częściowo reakcje, które wchodzą w skład oddychania biochemicznego, zachodzą już w cytozolu, głównie jednak w mitochondriach. Ich efektem netto jest konsumpcja cząsteczek tlenu oraz związków chemicznych, które dostarczamy organizmowi wraz z pożywieniem. Powstają wysokoenergetyczne cząsteczki jak ATP, przenoszące energię, oraz produkowane są cząsteczki wody i dwutlenku węgla, który wydychamy z organizmu.

Wspomniane związki wysokoenergetyczne wykorzystywane są w wielu innych procesach na poziomie komórki i całego organizmu, takich jak myślenie, ruch czy praca mięśni. To wszystko wymaga energii, pozyskiwanej w procesie oddychania i utrzymywanej w cząsteczce ATP.

Jakie czynniki mogą zaburzać procesy oddychania biochemicznego w mózgu?

Głównym takim czynnikiem będzie niedotlenienie mózgu. To dość oczywiste, że jeśli nie ma tlenu, nie ma oddychania. Konsekwencje takiej sytuacji mogą być naprawdę poważne i może być ona przyczyną śmierci. Tak też dzieje się w innych komórkach naszego ciała.

Chciałabym podkreślić, że jako biochemik patrzę na komórki w sposób zunifikowany. Zatem neurony - z czym pewnie nie zgodziliby się neurobiolodzy bądź neurolodzy - traktuję jako rodzaj wyspecjalizowanych komórek o charakterystycznym kształcie i trochę innym profilu biochemicznym. Oczywiście kształt wymusza pewne różnice. Natomiast jeśli popatrzymy na komórki wątroby, mięśni, mięśnia sercowego czy mózgu - zauważymy, że każda z nich różni się profilem biochemicznym.

Z perspektywy biochemicznej neurony wyróżnia bardzo duża zależność od mitochondriów i od oddychania tlenowego. To sprawia, że sytuacja niedotlenienia może prowadzić do śmierci komórki, a następnie całego organizmu, ale mózg jest organem wyjątkowo wrażliwym.

Uduszenie kojarzymy z tym, że nasza klatka piersiowa przestaje wdychać i wydychać powietrze. W rzeczywistości wynika z tego, że tlen nie jest dostarczany do komórek. Nawet jeśli to niedotlenienie potrwa nieco krócej i nie dojdzie do śmierci komórki, to i tak zaburzy jej normalne funkcjonowanie. Komórka może zacząć produkować różne toksyczne dla niej substancje, na przykład reaktywne formy tlenu, które wykazują się dużą aktywnością i uznawane są za trujące.

A skoro o tym mowa, w komórce mogą pojawić się różne inhibitory - substancje hamujące reakcje chemiczne, które nie bez powodu nazywane są truciznami. Wykazują one specyficzność do różnych etapów oddychania komórkowego.

W jaki sposób pojawiają się w komórce?

Otóż trucizny są normalnymi związkami chemicznymi, z których część jest również wytwarzana przez organizmy, na przykład rośliny czy grzyby. Robią to w najróżniejszych celach obronnych przed innymi organizmami. Są też takie związki chemiczne, których wokół nas jest mnóstwo, ponieważ wraz z rozwojem cywilizacji wytwarzanych jest ich coraz więcej.

Biorąc pod uwagę, że mówimy o oddychaniu biochemicznym jako wieloetapowej, skomplikowanej reakcji, to jest wiele momentów, w których te trucizny mogą ją zaburzyć bądź pojawić się jako jej produkt poboczny.

Neurolodzy zachęcają do diety bogatej w antyoksydanty. Czy może pani wyjaśnić, czym jest oksydacja?

Oksydację obserwujemy w każdej komórce, jednak w przypadku neuronów, konsumujących większe ilości tlenu, jest to szczególnie istotne. Do oksydacji dochodzi w sytuacji, gdy tworzą się różne półprodukty reakcji chemicznych, między innymi reaktywne formy tlenu. To one prowadzą do oksydacji - utleniania innych cząsteczek, często toksycznego. Mamy z tym do czynienia w wielu przypadkach zaburzenia równowagi, czyli wtedy, gdy na przykład tlenu jest także za dużo.

Reaktywne formy tlenu czy wolne rodniki mogą powstawać w sytuacji, w której reakcje biochemiczne nie nadążają z konsumpcją dostarczanego tlenu i nie są w stanie przetworzyć go na dwutlenek węgla. Ale nie tylko. Mogą powstawać w sytuacji, gdy tego tlenu jest za mało, ponieważ reakcje zatrzymują się na etapach pośrednich.

Reaktywne formy tlenu są toksycznymi związkami, ponieważ mogą prowadzić do utleniania lipidów tworzących błony biologiczne bądź utleniania kwasów nukleinowych, które tworzą nasz kod genetyczny, czy białek leżących u podstaw wszystkich reakcji i działania komórek.

Dlatego powtarzamy, że w biologii bardzo istotna jest równowaga. Jak pan widzi, gdy jest za dużo, to źle, gdy za mało - też źle. Utrzymując równowagę, sprawiamy, że cały tlen jest zużyty prawidłowo, napędzając całą tę biochemiczną maszynerię, która konwertuje energię zamkniętą w spożywanych substancjach.

Jak utrzymać tę równowagę na poziomie ogólnym?

To jest bardzo trudne pytanie, nad którym głowią się badacze. Dużo łatwiej utrzymać tę równowagę, jeżeli nie przesadza się na przykład z jedzeniem. Nawiążę do bardzo ciekawych badań dotyczących demencji, a konkretnie choroby Alzheimera. Wyniki tych badań pokazują, że przejście na modną obecnie i jednocześnie bardzo krytykowaną dietę ketogeniczną bądź niskowęglowodanową powoduje, że symptomy choroby Alzheimera spowalniają bądź nawet cofają się. Jest to bardzo intrygująca obserwacja.

Dlaczego?

Tutaj wychodzimy poza kwestię wymiany gazowej, a nawet poza oddychanie komórkowe, a wchodzimy w olbrzymią dziedzinę, jaką jest metabolizm. Ta obserwacja może wskazywać, że zbyt duża obecność substratów takich jak węglowodany - substancji, które uczestniczą w powstawaniu energii - może prowadzić do sytuacji, kiedy metabolizm komórkowy mierzy się z nadmiarem. Często jest jednak tak, że nadmiar jest dużo gorszy niż niedomiar. Natomiast musimy pamiętać, że to wszystko uzależnione jest od skali, ponieważ z małym nadmiarem nasz organizm sobie poradzi. Zwłaszcza w przypadku krótkoterminowego nadmiaru, komórki korzystają z dużego buforu adaptacji metabolicznych.

Cechą charakterystyczną koronawirusa SARS-CoV-2 jest między innymi to, że wirus wykształcił sobie białko pozwalające mu przenikać do komórki, w tym do neuronu. Czy dotychczasowe badania pozwalają wyjaśnić biochemiczne oddziaływanie wirusa na komórkę?

Rzeczywiście, obserwacje są bardzo niepokojące. Szczególnie że obserwujemy długoterminowe symptomy COVID-19, mające ewidentnie wpływ na mózg i jego funkcje. Zmienia się nastrój ludzi, jasność myślenia. Jest już dużo danych, które to opisują.

W przypadku badań biochemicznych próba opisania tego, jak SARS-CoV-2 zaburza funkcjonowanie komórek, neuronów, mitochondriów, jest bardzo trudna. Oczywiście wiemy już bardzo dużo na temat wirusów, również z grupy SARS. Jednocześnie wiemy też bardzo dużo na temat zachowania się wirusów w komórkach: znamy mechanizmy, których wirusy używają do namnażania się, jak powoli zmieniają metabolizm komórki oraz jak wpływają na wielu etapach na działanie komórki. Rzeczywiście, obserwujemy, że wirus dąży do podporządkowania sobie komórki w wielu jej aspektach aktywności. Nie mamy jednak narzędzi, aby badać zależności przyczynowo-skutkowe, szczególnie te wymagające czasu.

Musimy mieć też na uwadze to, że świat w efekcie pandemii stał się w pewnym sensie jednym wielkim laboratorium. Chorowały miliony ludzi. Obecnie obserwujemy, że duży odsetek chorych ma długoterminowe symptomy związane nie tylko z płucami i sercem czy własnie z mózgiem. Bardzo ciężko uchwycić i zrozumieć biochemiczną podstawę tych długoterminowych objawów.

Dlaczego?

Nauka zawsze korzysta z modeli. Prowadzimy różnego rodzaju badania, odtwarzamy procesy, żeby zrozumieć ich przebieg, coś zmienić i zobaczyć, jakie efekty spowodowała wprowadzona zmiana. W ten sposób weryfikujemy również nasze hipotezy. W przypadku objawów longcovidowych takie eksperymenty są w zasadzie niemożliwe. W grę wchodzi człowiek, a przecież nie prowadzimy eksperymentów na ludziach. Ponadto korzystając nawet z powszechnie używanych modeli eksperymentalnych - na przykład zwierzęcych - tego typu badania wymagają tak dużego nakładu czasowego, że nie bylibyśmy w stanie zaobserwować ich efektów.

To, co na pewno możemy zrobić, to eksperymenty na poziomie komórkowym. Jednak na poziomie biochemicznym nigdy nie dadzą nam pełnej odpowiedzi, żeby zrozumieć, co dokładnie zaszło w komórkach i całych organizmach w odpowiedniej skali czasowej i jak te zmiany mogłyby przekładać się na objawy obserwowane u chorych bądź ozdrowieńców, często utrzymujące się przez długie miesiące.

Poza tym nawet pozostając na poziomie komórki, możemy zakładać, że coś się wydarzy, ale udowodnienie tego jest bardzo trudne. Wiemy, że wirus grypy na przykład może mieć bardzo zły wpływ na mięsień sercowy. Z perspektywy badawczej nadal nie rozumiemy, dlaczego tak się dzieje, na czym polega ten efekt, i dlaczego pojawia się tylko u niektórych pacjentów.

W pracy badawczej koncentruje się pani przede wszystkim na mitochondriach, czyli "elektrowniach" komórki. Czy wirus SARS-CoV-2 wpływa na prawidłowe funkcjonowanie mitochondria?

Pojawia się coraz więcej informacji, że ten wirus ma wpływ na pracę mitochondrium. Wiemy już, że mitochondria komórek zakażonych wirusem działają gorzej. To dotyczy nie tylko SARS-CoV-2, ale również innych wirusów.

Takie badanie wpływu wirusa na procesy komórkowe, czyli na przykład mitochondria, generuje styk pomiędzy wirusologią i biologią molekularną, który jest bardzo interesujący. W pierwszych fazach badań nad wirusami naukowcy skupiali się na perspektywie wirusa, a zatem na tym, jak się zachowuje w komórce, co się z nim dzieje, żeby mógł się namnażać. Pandemia jednak sprawiła, że spora część badaczy skupia się na nieoczywistych aspektach działania na komórki, w tym wpływu na mitochondria. Jednak są to badania, które cały czas raczkują. Mamy wiele obserwacji, ale nie rozumiemy ich.

Natomiast istnieją sytuacje, które pozwalają nam projektować eksperymenty, tak aby poznać związki przyczynowo-skutkowe. Ale wtedy musimy użyć uproszczonych modeli, które poddają się manipulacjom eksperymentatora. Takie badania są prowadzone cały czas i dostarczają nam niezmiennie cennej wiedzy, choć ograniczonej przez model.

Co wiemy na temat tego, co dzieje się w mitochondriach w kontakcie z wirusem?

Wyniki dotychczasowych badań dają różne wnioski. Mamy z jednej strony opis, że w sytuacji kontaktu z wirusem zmienia się całkowicie metabolizm mitochondriów i hamowane są białka przeprowadzające oddychanie komórkowe oraz inne procesy biochemiczne.

Z drugiej strony są publikacje naukowe, które pokazują bezpośrednie interakcje między pojedynczymi białkami wirusa a białkami mitochondrium. Jeśli faktycznie dochodzi do takich interakcji, oznaczałoby to, że wirus bądź przynajmniej jego część, najpewniej pojedyncze białka, mogą wchodzić do środka mitochondriów.

Trzeba jednak pamiętać, że do tej pory nie są jasne związki przyczynowo-skutkowe. Jesteśmy też bardzo daleko od tego, żeby je poznać. Nauka zawsze próbuje dostać jakiś kawałek informacji, wiedzy, jednak bezustannie w nauce stosowane są uproszczenia, które przynoszą wiedzę, ale może być ona wybiórcza. Najprościej mówiąc: jeżeli w badaniach nad wirusem przyglądamy się tylko jednemu białku, to w pewien sposób tracimy kontekst całego wirusa. W takiej sytuacji być może uda się zaobserwować zachowanie tego białka, ale nie będzie to pełen obraz.

Istnieje dziedzina biologii nazwana biologią systemów, która gromadzi bardzo duże ilości danych, coraz dokładniej i wielopoziomowo opisuje zjawiska. W tym przypadku celem nie jest zrozumienie spraw, bo widzimy tylko korelacje i zmiany wielu parametrów, nie rozumiemy jednak, co jest przyczyną, a co skutkiem. Nie rozumiemy, gdzie jest kura, a gdzie jest jajko. Widzimy tylko bardzo dużo zmian kur i jajek w kurniku, natomiast zupełnie nie rozumiemy, jak one są powiązane ze sobą.

Dlatego obok biologii systemów potrzebne są badania redukcjonistyczne i mechanistyczne. Są to obecnie dwa główne trendy w badaniach procesów molekularnych i biochemicznych komórki, które w tej chwili są bardzo mocno rozwijane. Jednak najwięcej wiedzy otrzymamy, łącząc te dziedziny. Z nadzieją patrzymy na metody Artificial Intelligence, które mogą te dwa zasadnicze metodologiczne kierunki badań zintegrować, dostarczając nam bezprecedensowego pogłębienia wiedzy, w tym większej wydajności w odkrywaniu leków.